Il Beta-cariofillene è un fitocannabinoide naturale, presente in abbondanza negli oli essenziali di molte spezie e piante medicinali (chiodi di garofano, cannella, origano, pepe nero). Chimicamente appartiene alla classe dei sesquitepreni, molecole lipofile volatili, e viene già ampiamente utilizzato in cosmesi o come additivo alimentare per le sue proprietà organolettiche. Questa molecola è stata oggetto negli ultimi anni di numerosi studi dopo aver mostrato di possedere diverse proprietà farmacologiche antinfiammatorie, antitumorali, antimicrobiche ed analgesiche. Il pepe nero (Piper Nigrum) rappresenta al momento la principale fonte di estrazione di Beta-cariofillene, ma è necessario fare attenzione alla presenza di piperina negli estratti, allergene e sostanza naturale attiva sugli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci.
Nel 2008 è stato dimostrato che il Beta-cariofillene agisce da agonista selettivo per il recettore dei cannabinoidi di tipo 2 (CB2) e la somministrazione orale di questo composto in un modello animale wild tipe (WT) induce una riduzione della risposta infiammatoria, assente se lo stesso modello viene privato dei recettori CB2 (CB2 knock out).
Il sistema endocannabinoide svolge un ruolo chiave nel mantenimento del bilancio energetico, nel metabolismo, nella neurotrasmissione e nella risposta immunitaria ma che è anche implicato in alcuni processi patologici. Nell’uomo è caratterizzato da due tipi di recettori denominati CB1e CB2, essi differiscono per struttura, ligandi, attività e distribuzione. I recettori di tipo 1 sono localizzati a livello del sistema nervoso centrale e mediano gli effetti psicoattivi dei cannabinoidi, mentre quelli di tipo 2 sono presenti principalmente nei tessuti periferici e nelle cellule appartenenti al sistema immunitario.
A differenza del THC (tetraidrocannabinolo), noto principio attivo della Cannabis, il Beta-cariofillene attiva esclusivamente i recettori CB2 e non presenta affinità per i CB1, escludendo la possibilità di indurre effetti psicoattivi; ciò favorisce il suo utilizzo in ambito medico. L’attivazione selettiva dei recettori CB2, priva degli effetti collaterali legati al CB1, può essere considerata una nuova strategia nel trattamento del dolore è per questo motivo che recentemente questa molecola sta prendendo piede nel campo degli integratori alimentari principalmente per i suoi effetti analgesici, difficili da riscontrare in altri estratti naturali. Il dolore è una sensazione soggettiva sgradevole evocata da differenti stimoli esterni o interni all’organismo; dal punto di vista biologico deriva dall’attivazione dei nocicettori, neuroni periferici che rispondono agli stimoli dolorosi. Il dolore cronico rappresenta ad oggi un serio problema sociale, affligge la qualità della vita delle persone e costituisce un importante indice economico sia per i pazienti che per la spesa pubblica. È stato stimato che circa il 10% della popolazione mondiale soffra di un dolore duraturo e permanente.
I recettori dei cannabinoidi sono da sempre studiati come mediatori di analgesia, poiché ligandi endogeni ed esogeni determinano una riduzione del dolore. L’attivazione dei recettori CB2 media l’analgesia attraverso un meccanismo diretto sui neuroni sensoriali primari ma anche attraverso dei meccanismi indiretti, agendo sui recettori presenti sulle cellule immunitarie o ingaggiando altri sistemi coinvolti nell’analgesia, come il sistema oppioide endogeno. I dati di letteratura indicano che agonisti selettivi CB2 stimolano il rilascio di oppioidi endogeni, come le Beta-endorfine, che attivano i propri recettori sui neuroni afferenti.
L’infiammazione tissutale può inoltre aumentare la sensazione di dolore attraverso il rilascio di citochine proinfiammatorie, diversi studi hanno mostrato che il CB2 è coinvolto nella modulazione del rilascio di questi fattori e che la sua espressione aumenta in condizioni infiammatorie.
Il Beta-cariofillene agendo sul recettore CB2 periferico attiva una serie di vie di trasduzione del segnale che conducono ad effetti antinfiammatori descritti in vitro ed in vivo. L’attività antinfiammatoria sembra essere mediata principalmente dall’inibizione delle vie di Erk1/2 e JNK1/2, responsabili della produzione di IL-1Beta , TNF-Alpha e IL-6 da parte delle cellule immunitarie (monociti/macrofagi). Si osserva inoltre una riduzione dell’espressione di COX2 e iNOS (enzimi proinfiammatori), inibendo l’attivazione di NFkB e promuovendo l’analgesia.
TNF-Alpha costituisce inoltre un’importante attivatore delle cellule endoteliali, promuovendo la sintesi di molecole di adesione (VCAM-1) che richiamano cellule immunitarie responsabili del perpetuarsi del processo infiammatorio. L’attività modulatoria del CB2 su questa citochina determina una riduzione della migrazione e adesione dei monociti contrastando la disfunzione endoteliale.
Il Beta-cariofillene sembra essere una molecola di particolare interesse nel trattamento dei fenomeni infiammatori e dolorosi, risulta inoltre sicura, non tossica, ampiamente tollerata, approvata dalla FDA e dall’EFSA.
Una delle principali problematiche legate al suo utilizzo deriva però dalla sua natura altamente lipofila, che ne determina una scarsa solubilità in acqua e quindi nei fluidi biologici, mentre risulta elevata l’affinità per le membrane cellulari. Questo ostacolo induce una bassa biodisponibilità che può essere superata attraverso l’utilizzo di formulazioni liposomiali.
I liposomi permettono l’incorporazione di diversi tipi di sostanze, quelle idrofile vengono incorporate nel compartimento acquoso centrale, mentre quelle lipofile, come il Beta-cariofillene, sono intrappolare nel doppio strato lipidico favorendone la stabilità e permettendo il raggiungimento dei tessuti target.
Sono stati ampiamente utilizzati negli anni come drug carrier nel campo medico e farmacologico per la loro eccellente biocompatibilità e biodegradabilità, bassa tossicità ed assenza di immunogenicità.
Ma non tutti i liposomi sono uguali, la composizione lipidica, il processo di produzione, il rapporto lipidi-attivi e la via di incorporazione possono influenzare le proprietà chimico-fisiche della formulazione e le prestazioni di rilascio. Inoltre, la maggior parte dei formulati risulta essere in forma liquida o di sospensione, ciò conduce spesso a una variabilità nella forma e nella dimensione dei liposomi; in aggiunta la loro instabilità porta a problemi di aggregazione, degradazione, ossidazione e idrolisi.
Esistono oggi in commercio formulazioni polverizzare, di natura fosfolipidica, in cui gli attivi lipofili sono incorporati e stabilizzati da una matrice fibrosa. Queste polveri sono ottenute attraverso metodiche innovative di ultima generazione che rappresentano una soluzione ottimale alle problematiche dei liposomi.
L’utilizzo di queste nuove tecnologie porterà ad un aumento della biodisponibilità del Beta-carioffilene favorendone un efficace applicazione in una vasta gamma di patologie.
